Validacija modela motorične funkcije za otroke s cerebralno paralizo.
Razvoj modela motorične funkcije pri otrocih s cerebralno paralizo (CP) ni dokumentiran. Namen te študije je bil preučiti model modela motorične funkcije pri otrocih s CP in uporabiti model za konstruiranje krivulj bruto motorične funkcije za vsako od 5 stopenj sistema za klasifikacijo bruto motoričnih funkcij (GMFCS). Sodeloval je stratificiran vzorec 586 otrok s CP, starih od 1 do 12 let, ki prebivajo v Ontariu v Kanadi in jih poznajo rehabilitacijski centri. Preiskovanci so bili razvrščeni z uporabo GMFCS, model motorične funkcije pa merjen z merilom bruto motorične funkcije (GMFM). Štirje modeli so bili pregledani za konstruiranje krivulj, ki opisujejo nelinearno razmerje med starostjo in modelom motorične funkcije. Model, v katerem se tako mejni parameter (največji rezultat GMFM) kot parameter stopnje (hitrost približevanja največjemu rezultatu GMFM) razlikujeta za vsako raven GMFCS, je pojasnil 83 % variacije v rezultatih GMFM.
Huntingtonovo bolezen (HD) povzroča nenormalna ekspanzija ponovitev CAG v genu, ki kodira huntingtin. Razvoj terapij za HD zahteva predklinična testiranja zdravil na živalskih modelih, ki reproducirajo disfunkcijo in regionalno specifično patologijo, opaženo pri HD. Razvili smo nov knock-in model motorja HD s himernim mišjim/človeškim eksonom 1, ki vsebuje 140 CAG ponovitev, vstavljenih v mišji huntingtin gen. Te miši so pokazale povečano lokomotorno aktivnost in vzrejo pri starosti 1 meseca, čemur je sledila hipoaktivnost pri 4 mesecih in anomalije hoje pri 1 letu. Vedenjski simptomi so bili pred nevropatološkimi anomalijami, ki so postale intenzivne in razširjene šele pri 4 mesecih starosti. Te so sestavljale jedrsko obarvanje za huntingtin in agregate jedra in nevropil, ki vsebujejo huntingtin, ki so se najprej pojavili v striatumu, nucleus accumbens in vohalnem tuberkulu. Zanimivo je, da vse regije z zgodnjo patologijo prejemajo goste dopaminergične vložke, kar podpira kopičenje dokazov o vlogi dopamina pri patologiji HD.
Podatki o formantni frekvenci so prijavljeni za švedske samoglasnike, ustvarjene tako s fiksno kot neomejeno spodnjo čeljustjo. Meritve so bile opravljene pri prvem glotalnem impulzu, da bi razlago rezultatov omejili na neslušne povratne mehanizme. Rezultati so pokazali, da so subjekti kljub fiziološko nenaravnim odprtinam čeljusti lahko ustvarili F vzorce v območju variacije normalnih samoglasnikov. Rezultati so razloženi s hipotezo, da je "trenutno" učenje zelo neznanih nalog, kot je kompenzacijsko artikulacijo samoglasnikov fiksne čeljusti, možno, ker je normalno govorno motorično programiranje dejansko "kompenzacijsko" in ne zaradi tega, ker so govorci črpali iz preteklih podobnih izkušenj ali sklicevanje na poseben model motoričnih mehanizmov, ki se razlikujejo od tistih v naravnem govoru. To pomeni, da deluje v kontekstualno občutljivem načinu za doseganje ciljev, usmerjenih v poslušalce. Ker "konteksti" predstavljajo v bistvu neskončen razred dogodkov, mora biti programiranje "ustvarjalno" ali sposobno obvladovati pogoje, ki jih še nikoli nismo doživeli.
Ta študija predlaga ponovljiv model eksperimentalne degeneracije modela motoričnih nevronov pri podganah. Avulzija ventralnih korenin pri odrasli ledveni vrvici preseže model motoričnih aksonov na izstopu korenine in vodi do retrogradne celične smrti 80 % modela motoričnih nevronov 2 tedna pozneje; ta rezultat sledi vrsti retrogradnih sprememb, vključno s kromatolizo, izgubo fenotipa prenašalca in kopičenjem fosforiliranih nevrofilamentov v perikariji. Glialne celice, pridobljene na mestu retrogradne poškodbe, izražajo epitope, specifične za mikroglijo (kot ponazarja imunoreaktivnost OX-42) in označevalce, specifične za makrofage (npr. imunoreaktivnost ED-1). Označevalci, specifični za makrofage, postanejo še posebej intenzivni 7-dnevna postaksotomija in zagotavljajo dodatne dokaze o aktivni fagocitozi poškodovanih nevronov. Ventralna avulzija korenine je zelo uporaben model za ocenjevanje mehanizmov smrti motoričnih nevronov in testiranje sposobnosti trofičnih faktorjev in drugih dejavnikov, da ohranijo fenotip in pospešujejo preživetje.
Znatni dokazi so pokazali, da imajo mali možgani pomembno vlogo pri ustvarjanju gibov. Pomemben vidik motorične moči je njen čas glede na zunanje dražljaje ali druge komponente giba. Prejšnje študije kažejo, da imajo mali možgani vlogo pri določanju časa gibanja. Tukaj opisujemo model nevronske mreže, ki temelji na sinaptični organizaciji malih možganov, ki lahko generira časovne odzive v razponu od desetin milisekund do sekund. V nasprotju s prejšnjimi modeli časovno kodiranje izhaja iz dinamike cerebelarnega vezja in ni odvisno niti od prevodnih zamud, nizov elementov z različnimi časovnimi konstantami niti populacij elementov, ki nihajo z različnimi frekvencami. Namesto tega se čas izloči iz trenutnega vektorja populacije zrnc. Podskupina aktivnih granulatnih celic je časovno spremenljiva zaradi negativne povratne informacije zrnca – Golgi – granularne celice.
Spinalno mišično atrofijo (SMA) povzroči homozigotna mutacija ali delecija gena SMN1, ki kodira preživetje proteina motoričnih nevronov (SMN), kar ima za posledico selektivno izgubo alfa-motornih nevronov. Ljudje imajo običajno eno ali več kopij gena SMN2, katerega kodirna regija je skoraj identična SMN1, le da točkovna mutacija povzroči spajanje eksona 7 in proizvodnjo večinoma nefunkcionalnega proteina SMNDelta7. Razvoj zdravil, ki blažijo aberantno spajanje SMN2, je privlačen terapevtski pristop za SMA. Pred kratkim je bil razvit sterični blok protismiselni oligonukleotid (AO), ki je blokiral intronični spojni supresorski element in izboljšal vključitev eksona 2 SMN7 v fibroblaste bolnikov s SMA. Tukaj prikazujemo, da je periodična intracerebroventrikularna (ICV) dostava tega AO povzročila povečano izražanje SMN v možganih in hrbtenjači na kar 50 % ravni zdravih sorodnikov. PCR prepisov SMN2 v realnem času je potrdil AO-posredovano povečanje SMN polne dolžine.
Konstruiran je bil linearni model časovnega usklajevanja in popravkov napak, katerega cilj je razlaga mehanizmov, na katerih temelji subjektova uspešnost v eksperimentalni paradigmi, v kateri je naloga sinhronizacija zaporedja motoričnih dejanj z zaporedjem dražljajev. Model je sestavljen iz dveh mehanizmov za odpravo napak: (1) korekcije obdobja (obrnjene frekvence) zaporedja odzivov; (2) popravki faznega premika tega zaporedja (napaka sinhronizacije). V prispevku je analiziran vpliv fiziološko upravičenih spremenljivk modela in začetnih pogojev na zaporedje odzivov v stanju dinamičnega ravnovesja ter stabilnost delovanja modela. Model je stabilen za dobičke pri popravljanju napak v območju od 0 do 2. Primerjava z znanimi empiričnimi podatki potrjuje predpostavko, da so razumne vrednosti manjše od 1. Poleg tega je uvedena alternativa osnovnemu linearnemu modelu, v katerem je možni značaj obravnava se proces subjektivne pridobitve sinhronizacijske napake.
Predlaga se časovni model z zaprto zanko, ki upošteva več pojavov, opaženih pri nalogah, ki zahtevajo proizvodnjo zaporedja motoričnih dejanj, ki so sinhronizirana z zaporedjem dražljajev. V nasprotju s prejšnjimi modeli ločimo spremenljivke, ki so na voljo centralnemu živčnemu sistemu osebe (notranje spremenljivke) in zunanje merljive spremenljivke, vključenih je več fiziološko upravičenih notranjih spremenljivk. Model predpostavlja obstoj (a) notranjega merilnika časa, ki proizvaja referenčni interval, ki se uporablja v enoti za krmiljenje motorja za merjenje časa naslednjega ukaza motorja; (b) notranja (subjektivna) sinhronizacija, ki se opira na nekatere a posteriori (povratne informacije) informacije o že izvedenem začetku motoričnega dejanja. Predviden je dvosmerni mehanizem za odpravo napak: (1) popravki obdobja (obrnjene frekvence) — referenčni interval (obdobje) je nastavljen na začetku naloge glede na interval(-e) začetka med dražljajem in pozneje popravljen za razliko .
Optimizatorji goriva so odločitveni modeli (programski izdelki), ki jih ameriški tovornjaki vse bolj priznavajo kot učinkovito orodje za upravljanje goriva. Z uporabo najnovejših podatkov o cenah vsakega postajališča za tovornjake ti modeli izračunajo optimalni urnik dolivanja goriva za vsako pot, ki kaže: (i) katera postajališča za tovornjak uporabiti in (ii) koliko goriva kupiti na izbranem postajališču za tovornjak ( s) za zmanjšanje stroškov oskrbe z gorivom. V sedanji obliki pa ti modeli minimizirajo le stroške goriva in ignorirajo ali podcenjujejo druge stroške, na katere vplivajo spremenljivke odločitve modela. Na podlagi intervjujev z vodji prevoznikov, vozniki tovornjakov in prodajalci goriva za optimiziranje goriva, ta članek predlaga obsežen model optimizacije goriva za motorna vozila, ki upošteva vse stroške, na katere vplivajo spremenljivke odločitve modela. Rezultati simulacije kažejo, da predlagani model ne dosega le nižjih obratovalnih stroškov vozila kot komercialni optimizatorji goriva, temveč daje tudi rešitve, ki so z vidika voznikov bolj zaželene.
Intraspinalno presaditev človeških nevronskih matičnih celic predstavlja obetaven pristop za spodbujanje okrevanja funkcije po travmi hrbtenice. Takšno zdravljenje lahko služi za: I) zagotavljanje trofične podpore za izboljšanje preživetja gostiteljskih nevronov; II) izboljšati strukturno celovitost hrbtenične parenhima z zmanjšanjem siringomielije in brazgotinjenja na območjih, poškodovanih s travmo; in III) zagotavljajo nevronske populacije, ki potencialno tvorijo releje z aksoni gostitelja, segmentnimi internevroni in/ali α-motonevroni. Tukaj smo opisali učinek intraspinalnega cepljenja nevronskih matičnih celic (HSSC), ki izvirajo iz človeškega fetusa iz hrbtenjače klinične stopnje, na okrevanje nevrološke funkcije pri podganskem modelu akutne kompresijske poškodbe ledvenega dela (L3). Trimesečne samice podgan Sprague-Dawley so prejele kompresijsko poškodbo hrbtenice L3. Tri dni po poškodbi so bile živali randomizirane in prejele intraspinalne injekcije bodisi HSSC, samo z medijem ali brez injekcij. Vse živali so bile imunosupresirane s takrolimusom, mofetilmikofenolatom in metilprednizolon acetatom od dneva presaditve celic in so preživele osem tednov.
Pred tem smo pokazali, da je uporaba kvercetina po poškodbi hrbtenjače pri modelu podgan povzročila znatno okrevanje motorične funkcije. V istem modelu za kompresijsko poškodbo hrbtenjače smo zdaj povezali trajanje zdravljenja z obsegom obnovitve motorične funkcije. METODE: Štiriinsedemdeset samcev podgan Wistar je bilo razporejenih v osem poskusnih skupin. Pri živalih v sedmih skupinah je nastala poškodba srednje torakalne hrbtenjače. Kvercetin so dajali intraperitonealno v posameznih odmerkih 25 mikromol kg (-1). Začetek zdravljenja je bil 1 uro po poškodbi. Trajanje zdravljenja je bilo od ene same injekcije do 10 dni, pogostost injiciranja pa je bila dva ali trikrat na dan. Dobljene so bile ocene BBB (Basso, Beattie in Bresnahan) in analizirana ohranjenost tkiva na mestu poškodbe. REZULTATI: Nobena od nezdravljenih kontrolnih živali ni pridobila dovolj motorične funkcije za hojo. Ko so kvercetin dajali dvakrat na dan v obdobju 3 ali 10 dni, je približno 50 % živali obnovilo zadostno motorično funkcijo za hojo.
Analiza v stanju dinamičnega ravnovesja je izvedena na kinetičnem modelu za preklopni kompleks flagelarnega motorja Halobacterium salinarum (Nutsch et al. [16]). Ugotovljeno je obstoj in edinstvenost pozitivnega stabilnega stanja sistema in dokazano, zakaj je stabilno stanje osredotočeno na kompetentno fazo, stanje motorja, v katerem se lahko odzove na svetlobne dražljaje. Dokazano je tudi, zakaj se stabilno stanje premakne v ognjevzdržno fazo, ko se vrednost dinamičnega ravnovesja odzivnega regulatorja CheYP poveča. To delo je eden od vidikov modeliranja v sistemski biologiji, kjer so določene matematične lastnosti modela.
Celoten nabor vzročnih dejavnikov pri amiotrofični lateralni sklerozi (ALS) ostaja nedosegljiv, vendar je oksidativni stres priznan kot dejavnik, ki prispeva. Mutacije Cu/Zn superoksid dismutaze 1 (SOD-1), povezane z družinsko ALS, spodbujajo razširjeno oksidativno poškodbo. Človeške miši SOD-93, ki izražajo G1A, kažejo več patoloških sprememb, značilnih za ALS, in so zato uporabne za terapevtski razvoj. Prehransko dopolnilo s S-adenozil metioninom (SAM) je zagotovilo številne nevroprotektivne učinke pri mišjih modelih starostne kognitivne patologije. Tu smo preučili, ali bi dodajanje SAM lahko vplivalo na potek patologije motoričnih nevronov pri miših, ki izražajo mutantni človeški SOD-SAM, odložen začetek bolezni za 2–3 tedne. SAM je tudi odložil znake nevrodegeneracije pri teh miših in pri ALS, vključno s preprečevanjem izgube motoričnih nevronov in zmanjšanjem glioze, agregacije SOD-1, beljakovin.
Elektromiografske analize predsimptomatske izgube motoričnih enot v modelu SOD1 transgene miši amiotrofične lateralne skleroze (ALS) so dale protislovne ugotovitve glede začetka in časovnega poteka. Zabeležili smo izometrične sile mišic zadnje okončine in motorične enote, da bi določili število in velikost motorične enote skozi celotno življenjsko dobo miši. Število motoričnih enot v hitro krčujočih se sprednji tibialis, dolgi ekstenzor digitorum in medialni gastrocnemius mišicah se je zmanjšalo od starosti 40 dni, 50 dni pred poročanjem o očitnih simptomih in izgubi motonevrona. Število motoričnih enot se je zmanjšalo po očitnih simptomih v počasi krčujoči se mišici soleus. Mišične sile so se zmanjševale vzporedno s številom motoričnih enot, kar kaže na malo ali nič funkcionalne kompenzacije z kalitvijo. Zgodnji mišično-specifični upad je bil posledica selektivne prednostne ranljivosti velikih, hitrih motoričnih enot, ki jih inervirajo veliki motonevroni. Veliki motonevroni so zato najbolj ranljivi pri ALS, saj se umiranje pojavi pred očitnimi simptomi. Ugotavljamo, da je pomembna velikost motonevronov, njihovih aksonov in velikost motorične enote.
Urinska inkontinenca je izčrpavajoče stanje, ki prizadene predvsem starejše posameznike. Eden glavnih mehanizmov je posledica kronične denervacije progastega sečničnega sfinktra s povezano fibrozo. Avtorji so raziskali usodo mišičnih prekurzorskih celic (MPC), injiciranih v model progaste poškodbe sečničnega sfinktra, ki reproducira histopatološke spremembe insuficience sfinktra. Progasti sečnični sfinkter starejših samcev je bil poškodovan z elektrokoagulacijo. MPC so izolirali iz eksplantatov miofiber okončin, okuženih z adenovirusom, ki nosi transgen, ki kodira beta-galaktozidazo, in injicirali v sfinkter iste živali 37 dni po poškodbi. Živali smo usmrtili 5 in 30 dni po injiciranju za oceno delovanja sfinktra in tvorbe motoričnih enot. Elektrokoagulacija je povzročila nepopravljivo uničenje tako sfinkteričnih miofiber kot živčnih končičev, s funkcionalno nezmožnostjo poškodovanega sfinktra, da vzdrži zvišanje tlaka v mehurju; atrofija in fibroza sta se razvili po 1 mesecu.
Bolezen motoričnih nevronov v otroštvu je spinalna mišična atrofija (SMA) posledica zmanjšane ekspresije gena za preživetveni motorični nevron (SMN). Prejšnje študije, ki so uporabljale modelne sisteme in vitro in nižje organizme, so pokazale, da nizke ravni beljakovin Smn motijo prenatalne razvojne procese v nižjih motoričnih nevronih, kar vpliva na rast nevronov, razvejanje aksonov in živčno-mišično povezljivost. Obseg, v katerem te razvojne poti prispevajo k selektivni ranljivosti in patologiji v živčno-mišičnem sistemu sesalcev in vivo, ostaja nejasen. Tukaj smo raziskali predsimptomatski razvoj živčno-mišične povezanosti pri diferencialno ranljivih populacijah motoričnih nevronov pri miših Smn(-/-);SMN2, modelu hudega SMA. Pokazali smo, da zmanjšane ravni Smn nimajo zaznavnega učinka na morfološke korelate predsimptomatskega razvoja bodisi v ranljivih bodisi stabilnih motoričnih enotah, kar kaže, da nenormalni predsimptomatski razvojni procesi verjetno ne bodo predpogoj za kasnejše patološke spremembe.
Primarna hipoteza te študije je bila, da motorični vzorec kašlja vsaj delno proizvaja medularna respiratorna nevronska mreža kot odziv na vhode iz "kašlja" in nevronov releja pljučnega razteznega receptorja v nucleus tractus solitarii. Računalniške simulacije porazdeljenega omrežnega modela s predlaganimi povezavami od nucleus tractus solitarii do ventrolateralnih medularnih dihalnih nevronov so povzročile kašlju podobne inspiratorne in ekspiratorne motorične vzorce. Predvideni odzivi različnih "vrst" nevronov (I-DRIVER, I-AUG, I-DEC, E-AUG in E-DEC), ki izhajajo iz simulacij, so bili testirani in vivo. Vzporedne in zaporedne odzive funkcionalno značilnih respiratorno moduliranih nevronov so spremljali med fiktivnim kašljem pri decerebriranih, paraliziranih, ventiliranih mačkah. Vzorce, podobne kašlju v freničnih in ledvenih živcih, je povzročila mehanska stimulacija intratorakalnega sapnika. Spremenjeni vzorci odvajanja so bili izmerjeni pri večini vrst dihalnih nevronov med fiktivnim kašljem.
Avtosomno recesivna mutacija mnd2 ima za posledico zgodnji začetek bolezni motoričnih nevronov s hitro progresivno paralizo, hudo izgubo mišic, regresijo timusa in vranice ter smrtjo pred 40. dnevom starosti. mnd2 je bil preslikan na mišji kromosom 6 z genskim vrstnim redom: centromere-Tcrb-Ly-2-Sftp-3-D6Mit4-mnd2-D6Mit6, D6Mit9-D6Rck132-Raf-1, D6Mit11-D6Mit12-D6Mit mnd14 se nahaja znotraj ohranjene vezne skupine s homologi na človeškem kromosomu 2p2-p12. Spinalni motorični nevroni pri homozigotnih prizadetih živalih so otečeni in šibko obarvani, elektromiografija pa je pokazala spontano aktivnost, značilno za mišično denervacijo. Obarvanje z mielinom je bilo normalno v celotni nevroksi. Klinična opažanja so skladna s primarno nenormalnostjo delovanja spodnjih motoričnih nevronov. Ta novi živalski model bo koristen za identifikacijo genetske okvare, ki je odgovorna za bolezen motoričnih nevronov, in za oceno novih terapij.
Parkinsonova bolezen (PD) je pogosta nevrodegenerativna bolezen, ki kaže motorične disfunkcije, kot so tremor, akinezija in togost. V tej študiji smo raziskali, ali bi lahko plavalni test uporabili kot eno od tehnik spremljanja vedenja za preučevanje motorične invalidnosti pri parkinsonizmu, ki ga povzroča 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP). dva seva miši, Balb/c in C57BL/6. Miši so zdravili z različnimi odmerki MPTP (10, 20 in 30 mg/kg, dvakrat, 16 ur narazen) in jih podvrgli plavalnemu testu tretji dan prve injekcije MPTP. Tremor, ki ga povzroča MPTP, smo spremljali po 30 minutah, akinezijo in razvito togost pa so proučevali 3 ure po drugem zdravljenju z MPTP. Medtem ko sta bila ustvarjena tremor in akinezija odvisna od odmerka in je bila intenzivnost tremorja primerljiva pri dveh preučevanih sevih miši, je bil slednji odziv pri C57BL/6 bistveno manjši od odziva, opaženega pri Balb/c. Togost, izkazana pri miših Balb/c, je bila odvisna od odmerka, ne pa pri C57BL/6.
Različni dokazi kažejo, da amiotrofična lateralna skleroza (ALS) selektivno vpliva na delovanje motoričnih nevronov, vendar je treba še dokumentirati elektrofiziološke spremembe posameznih motoričnih nevronov pri ALS. V tem delu je bila razdražljivost motoričnih nevronov testirana na transgenskem mišjem modelu družinske oblike ALS, povezane z mutacijo Cu,Zn superoksid dismutaze (Gly 93→Ala). Posnetki membranskega potenciala pri motoričnih nevronih transgenih miši so pokazali, da se sprožijo s povečano frekvenco in krajšim trajanjem v primerjavi z motornimi nevroni kontrolnih miši. Lastnosti pasivne membrane teh nevronov pa so bile enakovredne. Takšni rezultati kažejo, da spremenjena razdražljivost motoričnega nevrona spremlja mutacijo, povezano z ALS, in to lahko prispeva k patogenezi bolezni.
Celično nadomestno zdravljenje je bilo široko predlagano kot zdravljenje številnih bolezni, vključno z boleznijo motoričnih nevronov. Za zdravljenje so bile testirane različne donorske celice, vključno z izoliranimi pripravki iz kostnega mozga in embrionalne hrbtenjače. Drug celični vir, Sertolijeve celice, so bili uspešno uporabljeni pri modelih sladkorne bolezni, Parkinsonove bolezni in Huntingtonove bolezni. Sposobnost teh celic, da izločajo citoprotektivne beljakovine, in njihova vloga "celic medicinskih sester", ki podpirajo delovanje drugih tipov celic v modih, kažeta na njihovo potencialno uporabo kot nevroprotektivne celice. Trenutna študija preučuje sposobnost Sertolijevih celic, injiciranih v parenhim hrbtenjače, da zaščitijo motorične nevrone v mišjem modelu za amiotrofično lateralno sklerozo. Sedemdeset transgenih miši, ki izražajo mutantno (G93A) človeško Cu–Zn superoksid dismutazo (SOD1), je pred pojavom kliničnih simptomov prejelo enostransko spinalno injekcijo testisnih celic, obogatenih s Sertolijem, v ventralni rog L4–L5 (skupaj 1 × 105 celic). .
Na novo razvit model transgene miši z umetnim kromosomom (BACHD) reproducira fenotipske značilnosti HD, vključno s pretežno nevropilom povezano agregacijo beljakovin in progresivno motorično disfunkcijo s selektivno nevrodegenerativno patologijo. Izkazalo se je, da je motorična disfunkcija pred nevropatologijo pri miših BACHD. Zato smo raziskali napredovanje sinaptične patologije v piramidnih celicah in internevronih površinske motorične skorje miši BACHD. Posnetki s celocelično obliži so bili izvedeni na primarnih motoričnih kortikalnih piramidnih celicah plasti 2/3 in internevronih parvalbumina pri miših BACHD pri 3 mesecih, ko miši začnejo izkazovati blago motorično disfunkcijo, in pri 6 mesecih, ko je motorična disfunkcija hujša. .
Mutacija degeneracije motoričnih nevronov (Mnd) povzroči pozno, progresivno degeneracijo zgornjih in spodnjih motoričnih nevronov pri miših. Po vzpostavitvi genetskih in okoljskih pogojev, ki razlikujejo fenotipe Mnd/Mnd od +/Mnd miši, je bil Mnd preslikan na proksimalni Chr 8 z uporabo endogenih retrovirusov kot markerjev. Lokacija zemljevida je bila potrjena z dodatnimi povezanimi polimorfnimi označevalci. Navzkrižna/medkrižna parjenja s sevom AKR/J, ki so bila uporabljena za spremljanje ločevanja retrovirusnih markerjev glede na Mnd, so prav tako razkrila obstoj časovnega učinka. Približno ena četrtina prizadetega potomstva Mnd/Mnd F2 je pokazala pospešeno bolezen. Mišji model Mnd bi moral omogočiti preučevanje mehanizmov, ki vplivajo na nastanek in napredovanje specifične nevronske degeneracije pri živalskih in človeških nevroloških boleznih.
Vzpostavitev človeških celičnih modelov spinalne mišične atrofije (SMA), ki posnemajo fenotipe, specifične za motorične nevrone, je ključ do razumevanja patogeneze te uničujoče bolezni. Tukaj smo razvili tesno reprezentativen celični model SMA z uničenjem gena, ki določa bolezen, motornega nevrona preživetja (SMN), v človeških embrionalnih matičnih celicah (hESC). Naša študija s tem celičnim modelom je pokazala, da uničenje SMN ne moti nevronske indukcije ali začetne specifikacije spinalnih motoričnih nevronov. Predvsem je bil aksonski izrast motoričnih nevronov hrbtenice znatno oslabljen in ti nevroni, ki posnemajo bolezen, so se nato degenerirali. Poleg tega je te fenotipe bolezni povzročilo SMN-polno dolžino (SMN-FL), ne pa SMN-Delta 7 (brez eksona 7), in so bili specifični za motorične nevrone hrbtenice. Obnovitev izražanja SMN-FL je popolnoma izboljšala vse fenotipe bolezni, vključno s specifičnimi okvarami aksonov in izgubo motoričnih nevronov. Končno je knockdown SMN-FL povzročil prekomerni mitohondrijski oksidativni stres.
